مکانیسم ایمنی در کواگولوپاتی عروق ریوی در پنومونی کووید۱۹

با سپاس از دکترپژمان سروش
دکترلیدا شعشعانی فوق تخصص روماتولوژی 

گرچه پنومونی کووید۱۹ از secondary haemophagocytic lymphohistocytosis) sHLH) کلاسیک متفاوت است.
چهره اصلی MAS هموفاگوسیتوز است که در بیماران SARS گزارش شده است که ثانوی به آسیب شدیدمیکرواسکولر ریه رخ می دهد.
افزایش سایتوکاین ها شاخص sHLH است که همراهی دارد با افزایش بسیار شدید فریتین در حد ۱۰۰۰۰ تا۱۰۰۰۰۰نانوگرم در میلی لیتر در حالیکه در کووید۱۹افزایش فریتین در حد ۳۰۰ تا ۵۰۰۰ است .
فرق دیگر آنکه در MAS اختلال کارکرد کبد وجود دارد که ثانویه به آن میتواند کواگولوپاتی ایجاد شود، حال آنکه در کووید۱۹ این مسئله به طور معمول رخ نمیدهد. تشابه پنومونی کووید ۱۹ و MAS پیشنهاد میکند که درپنومونی کووید۱۹ کواگولوپاتی عروق ریوی در ابتدا رخ میدهدکه متفاوت از DIC  است.

برخی از اعضای خانواده کورونا ویروس از طریق گیرنده ACE2 که به وفور در زیرمجموعه پنوموسیت های نوعII بیان می شود، به ریه ها دسترسی پیدا می کنند. پنوموسیت های تیپ II به بستر عروق ریه نزدیک اند وواکنش التهابی چندگانه شدید سبب اقزایش انعقادپذیری ژنرالیزه در بافت ریه میشود. یافته ها پیشنهاد میکند کاهش ACE2 سبب تشدید التهاب در شبکه مویرگی آلوئولی میشود.

MERS-CoV عمدتا از گیرنده دیپپتیدیل پپتیداز ۴ (DPP4) استفاده می کند، که به پنوموسیت های نوع II محدود نمی شود. با این وجود، این ویروس منجر به ویژگی های بالینی و آسیب شناسی مشابه SARS-CoV و SARS-CoV-2، از جمله میزان مرگ و میر بالا می شود. مشابه با ACE2 ،گیرنده DPP4 ممکن استعملکرد لنفوسیتها را به طور منفی تنظیم کند.

گزارش های اولیه پس از مرگ از سه بیمار مبتلا به SARS، نه تنها آسیب آلوئول پراکنده و ترومبوز عروق ریوی کوچک و خونریزی، بلکه یک ترومبوز رگ کوچکتر ژنرالیزه را نشان می دهد.
مطالعه نمونه های پاتولوژیک از ۲۰ بیمار مبتلا به SARS نشان داد که نه تنها آسیب آلوئولار پراکنده بلکه ترومبوز فیبرینی، انسداد رگ های کوچک و انفارکتوس ریوی در ۸۰٪ موارد وجود دارد.

بررسی گزارشات آسیب شناسی SARS جمع آوری شده، شواهدی برای ادم دیواره رگ، نفوذ سلول التهابی به دیواره ریز عروق ریوی، نکروز هموراژیک بارز را نشان داد و میکروترومبوز رگ که عمدتاً در محدوده ریه وانفارکتوس بافت ریوی است.
و برخی از شواهد از بیماران مبتلا به پنومونی COVID-19 منتشر شده دال بر ادم دیواره رگ های خونی، نفوذ سلول های ایمنی در دیواره رگ، نفوذ ترومبوز هیالین، تغییرات خونریزی دهنده و انفارکتوس است،ترومبوز مویرگی بارز و در یک مطالعه گزارش کاردیومگالی و اتساع بطن راست، با پیشرفت به سمت افزایشفشار شریان ریوی گزارش شده است.

عدم وجود شواهد کافی برای میوکاردیت کورونا ویروس یا واسکولیت عروق کرونر:
میوکاردیت ممکن است بعد از پنومونی ویروسی شدید تنفسی ایجاد شود،به ویژه در خانم های جوانتر به دنبال عفونت آنفلوانزا، کاملاً مستند است. در عفونت SARS-oV، بسیاری از شواهد به دور از درگیری قلبی هستند. گیرنده ACE2 روی سلول های اندوتلیال بیان شده است و یک مطالعه هیبریداسیون در جا نشان می دهد که سلول های اندوتلیال ریوی به SARS-CoV آلوده هستند. در حالی که در مطالعه دیگری فقدان کاملیا سطح بسیار کم عفونت احتمالی سلول اندوتلیال نشان داده شده است.
در عفونت SARS-CoV، نشریات گزارش داده اند که RNA ویروس در خون غیر قابل کشف بود یا فقط درشش مورد (۱۵٪) تشخیص داده شد.

نقش گیرنده ACE2 در زیست شناسی قلبی و عروقی ارتباط بین پاتولوژی ریوی و پنومونی COVID-19 را پیش بینی می کند. حذف ژنتیکی ACE2 در جوندگان با نقص انقباض بطن همراه بود ، اما هیچ مدرکی ازکاردیومیوپاتی یا فیبروز مشاهده نشد.

ارتباط بین تنظیم کاهشی  ACE2 در بافت ریه (چه در موش های دستکاری شده ژنتیکی و چه در موش های تحت درمان با spike protein SARS) و افزایش التهاب، الگوی نسبتاً ساده ای را نشان می دهد، که درآن عفونت کروناویروس در کاردیومیوسیت ها یا اندوتلیوم بیان کننده ACE2 ممکن است یک پاتولوژی التهابی مشابه ایجاد کند.
در جامع ترین مطالعه درگیری قلبی در بیمارانی که از SARS درگذشتند، RNA ویروسی در یک سوم از بافت های قلبی پس از مرگ قابل تشخیص بود و با کاهش بیان ACE2 و افزایش نفوذ ماکروفاژ همراه بود. دراین مطالعه مشابه که هیچ اثری از نکروز میوسیت یا انفیلتراسیون لنفوسیتیک، که هر دو از ویژگی های بارزمیوکاردیت ویروسی هستند، مشاهده نشد.

آسیب شناسی قلبی درپنومونیCOVID-19
با توجه به عوارض قلبی عروقی شناخته شده، از جمله فشار خونبالا و انعقاد داخل عروقی ریوی و همچنین وقایع مشابه MAS و  هیپوکسیمی همراه با فشار خون شریان ریوی ثانویه به ان باید ارزیابی شود و هیپرسیتوکینمی که بخشی از حالت MAS است می تواند بیان ACE2 را به طور مستقل از ویروس تغییر دهد. مشخصه سیتوکین کلیدی آسیب شناسی مشابه  MAS ، اینترفرون- γ، است و نشان داده شده که بیان ACE2 را در یک رده سلولی اپیتلیال تنظیم منفی می کند. با این حال، این یافته برای سلول های قلب گزارش نشده است. بنابراین، تغییرات گزارش شده در بافت قلب ، از جمله اندو تلیوم، می تواند یک اثر سیتوکین و هیپوکسی باشد تا اثر مستقیم ویروس.

داده های آزمایشگاهی نشان دهنده انعقاد زودرس عروق ریوی:
مشاهدات اولیه آزمایشگاهی کلیدی در بیماران مبتلا به پنومونی COVID-19 شامل افزایش غلظت D-dimer افزایش مارکرهای قلبی از  جمله پپتید ناتریورتیک مغز، کراتین کیناز و تروپونین T.
افزایش تروپونین T در بیماران بستری  نشان از پیش آگهی ضعیف است. به طور مشابه، یک مطالعه در سال ۲۰۲۰ گزارش داد که افزایش سطح پلاسمایی محصولات تخریب فیبرین، از جمله D-dimer، یک نشانگر مهمو مستقل مهم پیش آگهی ضعیف است.

علیرغم افزایش دی دایمر، بیماران پنومونی کووید ۱۹ انعقاد منتشر داخل عروقی آشکار را نشان نمی دهند. درصورت بروز DIC این اتفاق در مراحل دیررس خواهد بود. این یافته در مشاهدات مداوم نشان می دهد که تعداد پلاکت ها و غلظت فیبرینوژن در بیماران مبتلا به COVID-19 به رغم افزایش قابل توجه در غلظت هایD-dimer، کاهش نمی یابد. فیبرینوژن به طور کلی در این بیماران بالاست به عنوان پاسخ فاز حاد.

عفونت شدید COVID-19 
با یک تصویر مشخص مشابه  MAS همراه است و افزایش نشانگرهای التهابی و غلظت فریتین که بدون شک منجر به فعال شدن موضعی سلول های اندوتلیال عروق ریوی می شود. برای مثال، نشان داده شده است که اینترلوکین IL-1, IL 6 و فاکتور نکروز تومور باعث فعال سازی حاد سلول اندوتلیال می شوند. اختلال عملکرد سلول اندوتلیال موضعی در ریز عروق ریوی احتمالاً نقش مهمی در فرآیندهای ترومبو-التهابی دارد که نهایتا منجر به و اسکولوپاتی COVID-19، عدم مطابقت پرفیوژن تهویه و یک فنوتیپ بالینی ARDS سرکش می شود.

داده ها به وضوح نشان میدهد فیبرینولیز بیش فعال با افزایش تولید پلاسمین همراه است. در مجموع، این یافته ها به این نتیجه رسیده اند که غلظت پلاسمین بالا (و پلاسمینوژن) ممکن است یک عامل خطر برای حساسیت به COVID-19 باشد.
توسعه هیپوکسیمی، ثانویه به ARDS که ناشی از COVID-19 است، ممکن است آبشار انعقادی را نیزفعال کند و می تواند در اختلال عملکرد اندوتلیال فراتر از شبکه مویرگی موثر باشد. همچنین ممکن است هیپوکسیمی در ترومبوز عروق ریوی کوچک مجاور نقش داشته باشد.

نقش ایمونوترومبوز، در مهار عفونت باکتریایی و شیوع آن به خوبی مشخص شده است، اما نقش آن در عفونت ویروسی چندان مشخص نیست.

نقش تهویه فشار مثبت به عنوان یک عامل محرک ترشح اسیدهای نوکلئیک ویروسی و پروتئین ها ورای مانع سلولی اندوتلیال آلوئولی آسیب دیده، یکی دیگر از عواملی است که به عنوان یک همکار احتمالی ایاتروژنیک در ایمونوترومبوز و پیش آگهی ضعیف باید مورد توجه قرار گیرد.

مدل های SARS تجربی نشان داده اند که پستانداران در سن طبیعی دارای همان درجه تکثیر ویروسی مانند پستانداران جوان هستند، اما پستانداران پیر دارای آسیب ریوی بیشتر و فعال سازی پایین تر از مسیرهای ژن پاسخ دهنده اینترفرون نوع ۱ هستند.

در سطح مولکولی، پستانداران سالخورده پاسخ های ایمنی ذاتی تشدید شده با فعال شدن مسیر NF-kB، مانند افزایش IL-8 و بیان فاکتور بافتی را دارند، که سبب فعال شدن مسیر پروتئین خارجی انعقادی می شود. به خوبی مشخص شده که پاسخ  اینترفرون نوع ۱ با افزایش سن در پاسخ به عفونت ویروسی کاهش می یابد ،اما سنی که در آن این انتقال رخ می دهد نیاز به تعریف بهتری دارد. اختلال ویروسی یا اختلال مربوط به سندر تولید اینترفرون نوع ۱ با موج دوم تولید سیتوکین التهابی و بیان فاکتور بافت tissue factor expression همراه است که به طور قابل ملاحظه ای منجر به انعقاد داخل عروقی ریوی می شود.

توصیه های متخصصین در مورد استفاده از ضد انعقادها در حال حاضر منتشر شده است، که نشان دهنده شناسایی اختلال در تنظیم لخته شدن خون است. ارتباط بالقوه آنتی بادی های آنتی فسفولیپید در مراقبت های ویژه COVID-19 نیز شناخته شده است، اما اهمیت بالینی آن نامشخص است.

در یک مطالعه تقریباً ۴۵۰ بیمار مبتلا به COVID-19، هپارین با وزن مولکولی کم (که بیشتر در دوزهای پیشگیری کننده به جای دوزهای درمانی مورد استفاده قرار می گیرد) تغییری در بقا ایجاد نکرد. با این حال، این رژیم در گروهی که نمره بالای کواگولوپاتی ناشی از عفونت داشتند و گروهی که سطح دی دایمر بیش از ۶ برابر حد بالای نرمال بود، با بهبود بقا همراه بود.

نقش و زمان ضد انعقاد در این سیستم ایمیونو ترومبوز گسترده مربوط به ویروس، به ویژه در مواردی که خونریزی ریوی رخ می دهد، نیاز به بررسی دقیق دارد. در انعقاد داخل عروقی منتشر، ترومبوز و خونریزیممکن است همزمان اتفاق بیفتد و به نظر می رسد سناریوی مشابه کواگولوپاتی در  داخل عروقی ریوی نیز رخمی دهد.

با توجه به پاتولوژی مشابه MAS در پنومونی COVID-19، این سؤال پیش می آید که آیا آنتی سیتوکین درمانی باعث بهبود روند ایمنی بدن در ارتباط با موارد شدید خواهد شد یا خیر.
استفاده از مسدود کننده IL 1β کاناکینومب با کاهش خطر مرگ و میر قلبی و عروقی (به هر علت) همراه بوده است، با افزایش سود در بیماران و همراه با کاهش دراماتیک IL-6 سرمی.

بر خلاف این موارد در التهاب شریانی درجه پایین در غیاب عفونت آشکار، هنوز مشخص نیست که آیا COVID-19 شدید همراه با MAS با انعقاد داخل عروقی ریوی با این استراتژی ها با موفقیت هدف قرار می گیرد یا خیر علاوه بر آن عفونت ویروسی همراه آورنده ممکن است یک مشکل اصلی در این زمینه باشد.

همچنین به نظر می رسد که سیستم انعقادی و سیستم ایمنی به طور مستقیم با هم در ارتباطند به واسطه شکسته شدن ترومبین توسط اینترلوکین یک آلفا ناشی از ماکروفاژها و پلاکت با توجه به اینکه آناکینرا، که هر دو مسیر IL-1α و IL-1β را مسدود می کند، مورد توجه ویژه ای است، درحالی که آنتی بادی های مونوکلونال (به عنوان مثال، canakinumab) به طور انتخابی IL-1β را مسدود می کنند.

ترکیبی از راهکارهای تعدیل سیستم ایمنی و ضد انعقادی در بیماران با غلظت بالا دی دایمر و شواهدی ازاسترس میوکارد، توصیه می شود.

استفاده از مهارگر مسیر Janus kinase) JAK) با توجه به ارتباط مهارکننده های JAK و بیماری ترومبوآمبولیک، نیاز به بررسی دقیق دارد.

موارد اندکی از انعقاد داخل عروقی ریوی به DIC  منتهی می شوند. گزارش هایی از انسفالوپاتی حاد نکروزان حاد، که با خونریزی همراه است، نیز ظاهر می شود.

پاتولوژی ایمیونوترومبوتیک بدن که در طی چند روز در برخی از بیماران مبتلا به پنومونی کووید۱۹ تکامل مییابد، احتمالاً در افراد با عوامل خطرزای قلبی عروقی مانند چاقی، فشار خون بالا و دیابت ۲ بروز می کند وپاتولوژی توسط ایسکمی قلبی همراه میشود با توسعه سندرم دیسترس تنفسی حاد.

مرگ و میر قلبی و عروقی در مردان در سنین ۳۰ تا ۶۴ سال بیشتر از زنان  است، همچنین ممکن است تفاوت های نژادی در مرگ و میر COVID-19 موثر باشد.

کواگولوپاتی داخل عروقی ریوی منحصر به الگوی التهابی  مشابه MAS نیست. عفونت آلوئولار منتشر، فعال سازی مکانیسم ایمنی ذات، اختلال در تنظیم بیان پروتئین ACE2 و پاسخ ایمنی ضد ویروسی تطبیقی ​​مشخص می تواند به ایمیون ترومبوز گسترده ریوی بدون MAS مشهود بالینی کمک کند.
ما بر این باوریم که این کواگولوپاتی  عروقی ریوی یا ایمیون ترومبوز عروقی ریوی، بهترین توضیح برای  عامل خطر پنومونی COVID-19 در بقای ضعیف است.
نقطه مقابل به عنوان مثال، بیماری قلبی و عروقی در سناریوی حاضر، که در آن شواهد کمی برای ویرمیسیستمیک در اوایل دوره بیماری COVID-19 وجود دارد.